Epatite alcolica

Il termine di epatite alcolica è stato usato per la prima volta da Beckett e coll. nel 1961 (15) per

indicare un danno epatico acuto da alcol, caratterizzato da necrosi epatocellulare ed infiammazione alla

biopsia epatica. La necrosi epatocellulare è normalmente centrolobulare, ma può essere diffusa. La mancanza

di epatociti in rapporto alla necrosi è indicata dalla presenza di detriti cellulari e di collasso del

reticolo. Inoltre, solitamente, sono presenti epatociti in diverso stadio di degenerazione: molti sono rigonfi

con aspetto balloniforme; altri sono vacuolizzati con nuclei picnotici o assenti. Alcuni epatociti

contengono corpi ialini di Mallory, costituiti da aggregati di organuli, soprattutto filamenti intermedi, e

vengono circondati dai polimorfonucleati. Le rosette di leucociti polimorfonucleati adiacenti agli epatociti

con rigonfiamento balloniforme e con degenerazione ialina costituiscono la principale lesione di

questa malattia. Si osserva di solito deposizione di collagene, particolarmente nella zona 3 a livello

perisinusoidale e pericellulare. Le alterazioni della zona portale sono modeste, con un lieve-moderato

infiltrato infiammatorio cronico nei casi avanzati. Il quadro istologico è variabile, andando da quello

dell'epatite alcolica minima fino al quadro della malattia avanzata, probabilmente irreversibile, nella

quale la necrosi è massiva e sono presenti cicatrici fibrose. L'epatite alcolica può essere considerata un

quadro patologico precursore della cirrosi.

Le manifestazioni cliniche dell'epatite alcolica possono variare grandemente in rapporto all'intensità

della flogosi. Nei casi di epatite lieve i pazienti possono presentare solo un'epatomegalia asintomatica

oppure accusare astenia, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, febbre e dolori all'epigastrio ed

all'ipocondrio destro. L'epatite alcolica grave è caratterizzata da febbre, ittero, dolore al quadrante superiore

destro dell'addome e spesso dai segni dell'insufficienza epatica e dell'ipertensione portale quali

ascite, encefalopatia ed emorragia digestiva. Le emorragie gastrointestinali sono frequentemente dovute

a lesioni locali gastriche o duodenali e sono secondarie alla diatesi emorragica generalizzata piuttosto

che all'ipertensione portale.

Per quanto riguarda gli esami di laboratorio, l'epatite alcolica acuta si differisce dalla epatite virale

acuta perché le transaminasi sono aumentate con rapporto AST/ALT superiore a 2 ed è presente una

leucocitosi neutrofila proporzionale alla gravità dell'epatite, con un conta leucocitaria di circa i 5-20.000/

mm3; inoltre le IgA sieriche sono notevolmente aumentate. L'ecografia non fornisce elementi risolutivi

se non per evidenziare la steatosi o la cirrosi concomitante e l'ascite e per escludere una genesi ostruttiva

dell'ittero.

Caratteristicamente l'epatite alcolica richiede moltissime settimane o mesi per guarire. Alcuni pazienti

richiedono 8-l0 mesi per una guarigione istologica completa, essendo questo decorso in netto

contrasto con quanto osservato nella steatosi epatica da alcol, che normalmente si risolve in 10-l4 giorni

dopo la sospensione dell'alcol. I pazienti più gravi possono anche andare incontro a morte; il grado di

mortalità totale per l'epatite acuta alcolica è circa il 10-l 5%. La prognosi è particolarmente sfavorevole

in presenza di un tempo di protrombina notevolmente aumentato, non modificato dalla somministrazione

parenterale di vitamina K e di un livello di bilirubinemia superiore a 20 mg/dl. Quelli che sopravvivono

possono sviluppare una tipica cirrosi di Morgagni-Laennec durante la fase di convalescenza della malatPatologie

alcol-correlate 133

tia. Nella maggior parte dei casi, comunque non si riscontrano lesioni istologiche significative dopo la

guarigione oppure sono presenti variabili gradi di fibrosi pericentrale e perisinusoidale.

Cirrosi alcolica

La cirrosi alcolica di Morgagni-Laennec rappresenta lo stadio finale della lesione epatica da alcol,

ma non è ancora esattamente noto il meccanismo attraverso cui essa si realizza. Sulla base di estese

esperienze cliniche è chiaro che lo sviluppo di tale patologia non è solo una questione di consumo di

etanolo in grammi per anno.

Altri fattori devono essere coinvolti nel danno epatico alcol- indotto e spiegare così la variabilità di

incidenza e di importanza di tale danno.

La cirrosi è caratterizzata istologicamente da fibrosi e da rigenerazione nodulare che determinano un

profondo sovvertimento dell'architettura epatica. Man mano che la rigenerazione e la fibrosi progrediscono,

se infatti l'originario aspetto lobulare, che viene sovvertito da pseudolobuli con perdita di

spazio portale e di canali venosi efferenti. La conseguenza di questa formazione di pseudolobuli è duplice.

In primo luogo il sangue che vi entra non è in grado di raggiungere facilmente una venula epatica

terminale con conseguente ipertensione portale. In secondo luogo gli epatociti dello pseudolobulo non

sono adeguatamente perfusi, sia a causa della collagenizzazione dei sinusoidi epatici, sia a causa della

deviazione del sangue dal sistema portale alle tributarie della cava. In definitiva ne deriva ipertensione

portale ed alterata funzione parenchimale, che stanno alla base delle manifestazioni cliniche della malattia.

La cirrosi alcolica è classicamente di tipo micronodulare. Con l'avanzare della necrosi e del processo

di fibrosi, la cirrosi può progredire da un quadro micronodulare ad uno macronodulare, e questo passaggio

si accomna solitamente ad una riduzione della steatosi. Una volta che si è stabilito il quadro

terminale è difficile riconoscere istologicamente l'etiologia alcolica (16), che può essere sospettata soprattutto

in presenza di noduli rigenerativi di piccole dimensioni (1-3 mm di diametro), di sclerosi perivenulare

e di scarsa rappresentazione delle vene epatiche; è evidente la proliferazione dei dotti biliari;

può coesistere un'epatite alcolica acuta; a volte si osserva un'aumentata deposizione epatica di ferro, che

può essere collegata sia al suo aumentato assorbimento che alla quota di ferro contenuta nelle bevande

alcoliche, soprattutto nel vino.

La sintomatologia iniziale è di solito scarsa o assente, oppure può manifestarsi già in maniera conclamata

con i segni dello scompenso (ascite, emorragia digestiva, encefalopatia). Frequente è il deterioramento

complessivo dello stato di salute, caratterizzato da anoressia, perdita di peso, debolezza ed affaticabilità.

La perdita di peso può essere mascherata dalla cospicua assunzione di alcol (il cui metabolismo

fornisce 7 calorie per grammo) per cui con piccole quantità di cibo un soggetto etilista può mantenere il

peso costante per un lungo periodo di tempo. La riduzione muscolare si fa particolarmente evidente e

contrasta con l'aumento della circonferenza addominale per meteorismo, che è dovuto agli abnormi

fenomeni fermentativi ed a un difettoso assorbimento dei gas intestinali per l'iniziale stasi portale. Abbastanza

precocemente compaiono dei segni cutanei quali le telangectasie al volto, spider naevi ed eritema

palmare. L'ipertrofia bilaterale delle parotidi è un reperto frequente nel paziente etilista cronico e può

precedere la sa della cirrosi. Altri segni obiettivi, solitamente più tardivi, legati all'insufficienza

epatica sono la ginecomastia, l'ipotrofia testicolare e la rarefazione dei peli sovrapubici. L'ittero può

dipendere sia dall'epatite acuta alcolica associata, sia dalla colestasi intraepatica in corso di grave insufficienza

epatocellulare

La cirrosi epatica alcolica avanzata si manifesta con gli stessi segni di scompenso propri della malattia,

a prescindere dall'etiologia che l'ha determinata. Si può osservare encefalopatia porto-sistemica che

nelle fasi iniziali va differenziata nell'alcolista dalla sindrome da astinenza: il caratteristico tremore "a

battito d'ala", il foetor hepaticus, l'iperammoniemia ed eventualmente il rallentamento dell'attività elettrica

cerebrale documentabile col tracciato elettroencefalografico servono ad indirizzare correttamente la

diagnosi verso l'encefalopatia. La ritenzione idrosalina si può manifestare con ascite, edemi agli arti

inferiori, versamenti pleurici o addirittura con un quadro anasarcatico. L'emorragia digestiva superiore

da rottura di varici esofagee, ma anche da gastropatia congestizia o da ulcera peptica, rappresenta una

frequente causa di morte. La sindrome epato-renale costituisce pure un'evenienza temibile, in quanto è

caratterizzata da un'insufficienza renale grave ed irreversibile.

Manuale di alcologia - Parte Seconda: aspetti clinici 134

Fra gli esami di laboratorio la diminuzione dell'attività protrombinica rappresenta un segno specifico

di insufficienza parenchimale; anche l'albumina possiede un importante valore nel predire la capacità

residua di sintesi del fegato: livelli della proteina inferiori a 3 g/dl hanno significato prognostico negativo.

Un altro parametro mostratosi correlato a rischio di morte è risultato il livello degli acidi biliari

sierici: questi componenti, infatti, dipendono strettamente dalla funzionalità epatobiliare ed un loro innalzamento

rispecchia la diminuzione della clearance epatica e la presenza di shunts porto-sistemici. La

presenza di ipergammaglobulinemia a banda larga è dovuta all'aumento di produzione degli anticorpi

secondaria al passaggio degli antigeni di provenienza intestinale in un fegato la cui attività fagocitaria

reticoloendoteliale è ridotta e dove sono presenti shunts intraepatici che favoriscono tale transito. Pertanto

l'ipergammaglobilinemia riflette il grado di alterazione della microcircolazione epatica. Alterazioni

della crasi ematica sono pure molto importanti: di frequente riscontro sono l'anemia macrocitica, la

leucopenia e la piastrinopenia, che riconoscono vari momenti etiopatogenetici, fra cui l'ipersplenismo

come conseguenza dell'ipertensione portale, il deficit vitaminico e marziale da gastropatia e l'azione

tossica diretta dell'alcol sul midollo osseo. Minore importanza rivestono le alterazioni delle transaminasi

e della y-GT, comuni a molte altre forme di epatopatia. L'azotemia è frequentemente ridotta nell'etilista

cronico per lo scarso apporto proteico, mentre l'uricemia può essere innalzata a causa delle alterazioni

del metabolismo intermedio provocate dall'abuso alcolico.

L'ecografia rappresenta un prezioso ausilio diagnostico specie nelle cirrosi macronodulari (17,1 8);

gli ultrasuoni (.n.2) possono infatti evidenziare i noduli rigenerativi superficiali, che bozzano la capsula

epatica alterandone il profilo o che comprimono le vene sovraepatiche o la parete della colecisti e

documentare la fibrosi rilevando una caratteristica trama grossolana della ecostruttura epatica ("coarse

echo-pattem"). Inoltre l'indagine eco-color-Doppler è in grado di svelare rallentamenti e modificazioni

direzionali del flusso portale, circoli collaterali espressione di ipertensione portale (.n.3) ed un incremento

delle resistenze vascolari renali che possono orientare verso la diagnosi di cirrosi anche quando

l'indagine morfologica ecografica non sia del tutto esaustiva. L'ipertensione portale va indagata anche

attraverso l'indagine endoscopica valutando l'eventuale presenza di varici esofagee e definendone il

rischio di rottura.

La biopsia epatica dovrebbe essere ormai riservata ai casi borderline, quando né la clinica né il

laboratorio né l'ecografia riescono a discriminare fra steato-fibrosi e cirrosi iniziale e quando si voglia

definire correttamente la prognosi. Inoltre può essere utile per distinguere l'emocromatosi secondaria

all'eccessiva assunzione alcolica da quella primitiva, occasionalmente presente nell'alcolista cronico,

attraverso il peso del ferro nel frustolo epatico. Viene solitamente eseguita per via percutanea con la

tecnica di Menghini utilizzando aghi di 18-l6 Gauge, alla cieca o in maniera eco-assistita; oppure si

utilizzano aghi sottili (di calibro uguale od inferiore al millimetro) sotto guida ecografica.

Epatocarcinoma

L'epatocarcinoma insorge con grande frequenza in pazienti affetti da cirrosi epatica, più frequentemente

post- epatitica, ma anche alcolica. La percentuale annuale di conversione da cirrosi in epatocarcinoma

è risultata approssimativamente del 3 per cento (19). La rigenerazione cellulare epatica in fegati

cirrotici potrebbe rappresentare l'evento oncogenico cruciale per promuovere la selezione e l'espansione

clonale di cellule epatiche in senso neoplastico. Infatti non esiste nessuna prova certa della potenzialità

mutagena dell'alcol. In Italia uno studio multicentrico su pazienti cirrotici ha rivelato che il rischio di

HCC è 3 volte maggiore nei bevitori rispetto agli astemi (20). Recenti studi sembrano dimostrare che la

coesistenza dell'infezione da virus epatitico C aumenta il rischio di sviluppo del carcinoma nell'ambito

della malattia epatica alcol-correlata (2 1-23). L'epatocarcinoma si sviluppa come tumore ben differenziato

ex novo oppure, più frequentemente, all'interno di una lesione nodulare iperplastica, come l'iperplasia

adenomatosa. Infatti noduli di iperplasia adenomatosa contenenti aree di displasia a piccole cellule

vengono definiti noduli atipici e sono considerati precursori dell'epatocarcinoma. Questo inizialmente

appare come tumore ben differenziato e prolifera andando incontro a graduale processo di anaplasia.

I consistenti progressi in campo diagnostico consentono attualmente il riscontro di piccoli HCC (cioè

di lesioni di diametro inferiori a 2 cm) con relativa facilità (.n.4). Al fine di giungere ad una diagnosi

precoce, i pazienti cirrotici vengono abitualmente sottoposti a screening periodico con il dosaggio dell'alfa-

feto-proteina (AFP) ed ecografia dell'addome superiore (24). Lo screening viene di solito eseguito

Patologie alcol-correlate 135

ogni 4-6 mesi in base agli studi di cinetica cellulare eseguiti da Autori giapponesi (25), che hanno dimostrato

come le lesioni a crescita più rapida impieghino circa 5 mesi per passare da 1 a 3 cm di diametro.

Se lo screening ecografico pone il sospetto di HCC, questo deve essere confermato dall'esame istologico

mediante biopsia ecoguidata con ago sottile, a meno che il valore dell'AFP non abbia raggiunto livelli

patognomonici. La TC spirale e la Risonanza magnetica possono contribuire alla diagnosi ed evitare la

biopsia nei casi tipici.

I programmi di screening ed il ricorso all'ecografia in ogni caso di sospetta malattia epatica consentono

il rilievo dell'HCC in fase del tutto asintomatica. Dal momento che, nella maggior parte dei casi,

l'HCC si sviluppa su un fegato cirrotico, un elevato numero di pazienti presenta sintomi di epatopatia

cronica ed è impossibile stabilire fino a che punto la sa dello scompenso funzionale epatico sia

dovuto alla presenza del tumore o all'evoluzione naturale dell'epatopatia sottostante. In fase avanzata

l'HCC può determinare dolore per coinvolgimento della capsula epatica, ittero per invasione delle vie

biliari e sanguinamento digestivo in rapporto al rapido incremento della pressione portale da piletrombosi

secondaria all'invasione neoplastica.