Sindrome di Angelman e OR.S.A. - LE ATTIVITÀ DELL'OR.S.A.

Sindrome di Angelman e OR.S.A.

Racconta Harry Angelman, pediatra inglese, che circa trent'anni fa tre suoi piccoli pazienti presentavano caratteristiche particolari che lo incuriosirono. Il loro quadro clinico era sostanzialmente simile ed egli ebbe il forte presentimento che fossero affetti dalla stessa patologia, sconosciuta perché mai descritta in precedenza.

In seguito, visitando il museo di Castelvecchio a Verona, il medico si trovò di fronte una tela dell'artista Giovanni Francesco Caroto (pittore del Cinquecento), che rafurava un giovane sorridente con in mano il disegno di una bambola (o di un burattino). Quel sorridente Ritratto di fanciullo con disegno gli riportò alla mente quei tre ragazzi, che a loro volta ridevano moltissimo, oltre ad avere movimenti a scatti degli arti e del tronco.

Si decise dunque a descriverli nella letteratura medica con il saggio Puppet Children (letteralmente 'ragazzi burattino'). Solo dopo molti anni di ricerche si scoprì che nel mondo esistevano parecchi di questi pazienti, affetti da quella che venne da allora chiamata sindrome di Angelman.

Quest'ultima è una malattia genetica caratterizzata da sintomi prevalentemente neurologici, tra i quali un grave ritardo nello sviluppo psicomotorio e intellettivo, difficoltà nel mantenersi seduti e nel camminare, assenza del linguaggio (non più di cinque parole), esasperata iperattività, grosse difficoltà nell'apprendimento, movimenti insoliti, epilessia nell'80% dei casi (con un tracciato elettroencefalografico specifico e sempre anomalo), scoliosi (con un'incidenza del 10%), problemi di nutrizione e del sonno, testa di dimensioni inferiori alla media, spesso con appiattimento occipitale e strabismo (40% dei casi). Caratteristiche sono anche un'indole affettuosa e le frequenti risate, oltre ai capelli chiari e agli occhi azzurri (presenti nel 60% degli affetti).

L'incidenza della sindrome di Angelman non è nota con precisione, anche perché si ritiene che la malattia sia fortemente sottodiagnosticata. I dati attualmente disponibili parlano di un nuovo caso ogni 10-20.000 nati (ne sarebbero affetti almeno 4.000 italiani). Un bambino con la sindrome di Angelman ha solitamente genitori e parenti sani.

Sin dai primi mesi di vita, il soggetto può presentare aspecifiche difficoltà di alimentazione e ritardo nell'acquisire le prime tappe dello sviluppo neurologico (come sorridere, stare seduto da solo, fare i primi passi ecc.). Parallelamente, la crescita della testa tende ad essere più lenta rispetto agli altri parametri (peso e altezza) e possono ire le prime crisi epilettiche.

Valorizzando questi segni clinici, visitando con attenzione il paziente e/o interpretando in modo accurato un suo tracciato elettroencefalografico, un pediatra, un neurologo o un genetista clinico possono sospettare la diagnosi.

A questo punto esiste una sequenza di test di laboratorio via via più sofisticati (cariotipo ad alta risoluzione, ibridazione in situ con sonda fluorescente, studio della disomia uniparentale, test di metilazione ecc.) che consentono di confermare la diagnosi, dimostrando il difetto di base della malattia.

Gli sforzi terapeutici più rilevanti sono rivolti alla riabilitazione psicomotoria, alla ricerca e alla stimolazione di una modalità di comunicazione alternativa al linguaggio verbale (è noto che i bambini affetti hanno capacità e necessità di comunicazione ben superiori alla loro possibilità di esprimersi con le parole) e alla terapia delle crisi epilettiche.

La fisioterapia è importante per la mobilità articolare e per prevenire l'artrosi articolare. La terapia occupazionale, infine, l'idroterapia e la musicoterapia sono di grande aiuto nella gestione di questa patologia.

Le attività dell'OR.S.A.

L'OR.S.A. (Organizzazione Sindrome di Angelman) è un'organizzazione di volontariato senza fini di lucro nata nel 1996 dalla volontà di un primo nucleo di famiglie.

L'associazione è iscritta al Registro delle associazioni di volontariato della Regione Veneto e opera su tutto il territorio nazionale attraverso l'impegno dei propri soci.

Tra le varie attività, da segnalare l'istituzione di un servizio di consulenza telefonica, l'impegno nell'informazione per mezzo di pubblicazioni e di incontri tra medici e famiglie, l'opera di sensibilizzazione presso gli organi di informazione, la creazione di una banca dati sulla patologia, in continuo aggiornamento, l'organizzazione di corsi di formazione per terapisti della riabilitazione e la promozione della ricerca scientifica.

La SOLITUDINE l'ostacolo più grande per chi si affaccia per la prima volta nella realtà di una Sindrome invalidante. La scarsa conoscenza del problema e la non sempre pronta risposta delle strutture competenti creano ulteriori difficoltà.
L'incontro di alcune famiglie fortemente voluto da pochi genitori con bambini affetti da Sindrome di Angelman ha generato una serie di esperienze e una sempre più approfondita conoscenza della malattia.
Questo sito è frutto di questo cammino e si prege di aiutare famiglie, medici e terapisti che si trovano a contatto con una persona affetta da Sindrome di Angelman.
Il sorriso sempre pronto dei nostri bambini ci aiuta a convivere con questa patologia, consapevoli che la conoscenza comporterà un sempre più mirato programma di riabilitazione e quindi una vita qualitativamente migliore

La Sindrome di Angelman (S.A.), così denominata in quanto per la prima volta descritta da Harry Angelman, un pediatra di Warrington - Chesire (Inghilterra), è caratterizzata da:- brachicefalia
- dismorfismi facciali
- ritardo mentale grave
- atassia
- mioclonie
- crisi epilettiche

La prevalenza stimata per la S.A. è 1:62.000 secondo alcuni autori (Inghilterra) e 1:12.000 secondo altri (Sa). I bambini con S.A. presentano in genere basso peso alla nascita (in media 200gr. in meno). In epoca neonatale molti soggetti soffrono di disturbi alimentari, con difficoltà nella suzione o rigurgito da reflusso gastro esofageo. E' evidente anche ipotonia generalizzata con pianto anomalo od ipovalido. Il sorriso è presente, come di norma, verso le 4-6 settimane di vita, ed è frequente anche in assenza di stimoli sociali; intorno alle 10 settimane molti bambini hanno eccessi di riso parossistico facilmente provocabili. Generalmente lo stato di salute durante l'infanzia è buono, ma alcuni bambini soffrono di frequenti infezioni delle vie aeree superiori (faringotonsilliti, laringiti, tracheiti, bronchiti ecc.) e di otiti medie. Un altra caratteristica piuttosto frequente è la scoliosi che tende ad aggravarsi con l'età, soprattutto nei soggetti che non sono in grado di deambulare.

Le caratteristiche malformative (fenotipo) della S.A. sono, nella maggior parte dei casi:

- capelli biondi o castani
- occhi chiari
- brachicefalia (ridotto diametro antero-posteriore del cranio)
- microcefalia
- strabismo
- labbro superiore sottile
- denti piccoli e/o spaziati
- lingua protrusa con scialorrea
- mento puntiforme

Si possono talora riscontrare difetti di refrazione oculare quali miopia, (asse antero-posteriore dell'occhio più lungo del normale) od ipermetropia (asse antero-posteriore dell'occhio più corto del normale).
In età adulta i soggetti con S.A. tendono facilmente a divenire obesi.

Oltre agli accessi parossistici di riso ed all'ipotonia muscolare descritti tra le caratteristiche cliniche peculiari della SA, il quadro neurologico è costituito anche dal ritardo psicomotorio.
La posizione seduta autonoma viene raggiunta tra i 6 mesi ed i 3 anni di vita (in media intorno ai 12 mesi), il gattonamento intorno ai 22 mesi, la stazione eretta tra i 18 mesi ed i 7 anni di vita.
In alcuni casi è presente ipertonia spastica agli arti che può compromettere, anche marcatamente, la deambulazione.

Il linguaggio espressivo è limitato a meno di 6 parole in quasi tutti i soggetti con SA; può essere, tuttavia, conservata la capacità di comunicare con altre modalità (gestuali, etc.).
La memoria, soprattutto quella delle facce, e l'orientamento spaziale sono meno compromessi. Le crisi epilettiche, presenti praticamente in quasi tutti i soggetti con SA, iniziano in genere nei primi 6 anni di vita , ma più comunemente a 18-24 mesi di età. Sono stati riportati diversi tipi di crisi:
- convulsioni febbrili
- spasmi
- assenze miocloniche
- crisi parziali complesse
- crisi miocloniche
- crisi generalizzate tonico-cloniche
L'evoluzione delle crisi è relativamente benigna in molti casi, con controllo parziale o totale dopo i 10 anni.

Il quadro elettroencefalografico tipico della SA è caratterizzato, tuttavia, dalla presenza di anomalie parossistiche a tipo di complessi punta-onda diffusi, in scariche di durata variabile, anche molto lunga.
Tale pattern EEG si correla con la presenza (soprattutto sui distretti muscolari distali degli arti superiori) con scosse miocloniche parcellari o segmentarie, anche ritmiche, a realizzare una sorta di 'tremore'.
Clinicamente tali mioclonie sono quasi sempre ben evidenti durante la giornata e, insieme al disturbo dell'equilibrio (atassia) realizzano il peculiare quadro motorio della SA.

In circa il 90% dei bambini con SA sono presenti disturbi del sonno; il sonno può essere ridotto a 5-6 ore per notte, soprattutto tra i 2 e i 6 anni.

Generalmente, comunque, questi disturbi migliorano con l'età.
In età infantile è di frequente riscontro l'iperattività, che però si riduce con l'andar del tempo.

I bambini con SA hanno anche un pattern comportamentale e di gioco abbastanza tipico: amano molto l'acqua, sono attratti molto dagli specchi, dai palloncini, dai giocattoli musicali e sonori.

SINDROME DI ANGELMAN
La sindrome di Angelman (AS) e' caratterizzata da grave ritardo psiocomotorio, assenza di linguaggio o utilizzo di poche parole, problemi di equilibrio e movimento con atassia e tremore agli arti, un comportamento tipico con riso eccessivo ed immotivato, ipereccitabilità, iperattività, scarsa attenzione. Tali aspetti sono presenti nel 100% dei pazienti. Caratteristiche frequenti (80% dei pazienti) sono la microcefalia ad esordio postnatale che si rende tipicamente evidente dopo
i 2 anni di vita, la presenza di crisi convulsive che insorgono entro i 3 anni ed un tracciato EEG peculiare.

Ha un incidenza di circa 1 su 20000. La AS e' causata dall'assenza della regione cromosomica 15q11-q13 di origine materna o da disomia uniparentale (UPD) paterna. Ha quindi un'eziologia legata al meccanismo dell'imprinting. Recentemente in alcuni soggetti affetti, in cui sono state escluse la presenza di microdelezione cromosomica e la disomia uniparentale paterna, sono state riscontrate mutazioni a livello del gene UBE3A

INDICAZIONI ALL'INDAGINE DI LABORATORIO

Nei soggetti con diagnosi clinica di sindrome di Angelman, posta sulla base della presenza delle suddette caratteristiche.

In tutti i casi in cui l'indagine cromosomica su prelievo di villi coriali abbia rivelato la presenza di una trisomia 15 a mosaico non confermata su amniociti o sangue fetale, e' consigliabile escludere la presenza di UPD.

ITER DIAGNOSTICO

I test di laboratorio sono volti ad individuare il tipo di alterazione genetica responsabile del fenotipo.

Possono verificarsi le seguenti situazioni:

Delezione del segmento cromosomico 15q11-q13 (50-75% dei pazienti). Il riarrangiamento è solitamente de novo. La delezione ha sempre origine materna e può essere evidenziata con metodiche di citogenetica molecolare (FISH)

UPD paterna (2-4%) identificabile con tecniche molecolari.

Mutazioni nel centro dell'imprinting (IC) (rare). L'alterato pattern di imprinting può essere rivelato tramite il test di metilazione.

Mutazioni nel gene UBE3A

 In un certo numero di pazienti tutti i test disponibili ad oggi risultano negativi e quindi la diagnosi può essere posta solo sulla base dei criteri clinici.

La diagnosi di laboratorio di AS prevede dunque due possibili approcci:

1) il test di metilazione, la cui negativita' esclude la PWS; in caso contrario e' necessario
continuare le indagini per identificare l'eventuale indagine od UPD

2) analisi citogenetica molecolare (FISH) se la delezione e' assente si deve eseguire il test di
metilazione.

I pazienti devono essere sottoposti ad un follow-up neurologico, epilettologico,
neuropsichiatrico e riabilitativo.

 La consulenza genetica ai familiari di un soggetto con sindrome di Angelman dipende dal tipo di anomalia genetica riscontrata.

Soggetti con delezione 15 q11-q13materna o UPD15 paterna. Ad eccezione dei casi derivati da traslocazioni cromosomiche familiari, il rischio di ricorrenza è molto basso.

Nei soggetti con mutazioni nel centro dell'imprinting o nel gene UBE3A il rischio e' pari al 50% indipendentemente dal sesso del nascituro. Tale rischio è  Potenzialmente presente anche nelle situazioni in cui i test oggi disponibili siano negativi ma la diagnosi sia posta su base clinica.